2019 enero; 6

Resumen

Objetivo

Investigamos si un análisis automático de imágenes retinianas ( ARIA ) que incorpore el enfoque de aprendizaje automático puede identificar a los adultos mayores asintomáticos que albergan una alta carga de hiperintensidades de la sustancia blanca ( WMH ) utilizando MRI como estándar de oro.

Métodos

En este estudio transversal, evaluamos 180 sujetos sanos libres de demencia, de vivienda comunitaria, de accidente cerebrovascular y demencia, y realizamos ARIA mediante la adquisición de una imagen de fondo de retina no midriática. El resultado primario fue el rendimiento diagnóstico de ARIA en la detección de WMH significativa en el cerebro con MRI , definido como cambios en la materia blanca relacionados con la edad ( ARWMC ) grado ≥2. Analizamos las variables clínicas y las características de la retina mediante el análisis de regresión logística. Desarrollamos un modelo de red de aprendizaje automático con ARIA para estimar WMH y su clasificación.

Resultados

Los 180 sujetos completaron IRM y ARIA . La edad media fue de 70.3 ± 4.5 años, 70 (39%) eran hombres. Los perfiles de factores de riesgo fueron: 106 (59%) hipertensión, 31 (17%) diabetes y 47 (26%) hiperlipidemia. Se encontró WMH grave ( grado ARWMC global ≥2) en 56 (31%) sujetos. El rendimiento para detectar WMH grave con sensibilidad ( SN ) 0.929 ( IC 95% de 0.819 a 0.977) y especificidad ( SP ) 0.984 ( IC 95% de 0.937 a 0.997) fue excelente. Hubo una buena correlación entre el volumen WMH (transformado logarítmicamente) obtenido de la resonancia magnéticaversus los estimados a partir de imágenes retinianas usando ARIA con un coeficiente de correlación de 0.897 ( IC 95% de 0.864 a 0.922).

Interpretación

Desarrollamos un algoritmo robusto para evaluar automáticamente la imagen del fondo de retina que puede identificar sujetos con alta carga de WMH . Se deben realizar más estudios prospectivos basados ​​en la comunidad para la detección temprana de la población en riesgo de enfermedad cerebral de los vasos pequeños.Ir:

Introducción

El accidente cerebrovascular y la demencia son enfermedades importantes en el siglo XXI. Las estrategias para mantener y mejorar la salud del cerebro pueden aliviar la carga sanitaria mundial. La prevención primaria tiene el mayor impacto en la sociedad y la asistencia sanitaria. 1 Hasta la fecha, sin embargo, faltan herramientas simples, confiables y reproducibles para monitorear la resistencia cerebral y la reserva cognitiva, y para detectar sujetos asintomáticos con riesgo de desarrollar apoplejía y demencia. 2

La enfermedad cerebral de vasos pequeños (SVD) es una enfermedad de las arterias pequeñas, arteriolas, vénulas y capilares del cerebro. La SVD es una causa importante de accidente cerebrovascular y deterioro cognitivo, y a menudo coexiste con la patología de Alzheimer en la demencia mixta. 3 Ahora se reconoce que las hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH) son un sustrato importante e inevitable para el desarrollo de síntomas en SVD. 2 En particular, las personas con SVD y alta carga de WMH tienen un alto riesgo de desarrollar accidente cerebrovascular y demencia incidentes. 2La SVD puede comprometer aún más la salud mediante una serie de síntomas incapacitantes que incluyen parkinsonismo, alteración de la marcha, incontinencia urinaria, estado de ánimo y cambios de comportamiento. Durante la última década, los estudios basados ​​en la comunidad que usaron IRM cerebral para detectar WMH y SVD predijeron riesgos de accidente cerebrovascular, deterioro cognitivo, demencia y muerte. 4 Las posibles herramientas de detección, como la detección de hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH) mediante resonancia magnética, tau o depósito de amiloide en el cerebro mediante tomografía por emisión de positrones, son prometedoras pero a menudo limitadas por el costo, la experiencia y la disponibilidad para la aplicación basada en la población. Además, la falta de opciones efectivas de tratamiento de la demencia había llevado a la identificación de biomarcadores para identificar individuos de alto riesgo para intervención temprana y reclutamiento para ensayos clínicos. 1

El uso de imágenes retinianas para estudiar la enfermedad cerebral, incluido el accidente cerebrovascular presintomático y la demencia, se ha estudiado cada vez más en los últimos años. 5 , 6 , 7 Como una extensión del cerebro, las características de la microvasculatura retiniana reflejan los cambios de la microvasculatura cerebral, incluido el calibre de los vasos, la tortuosidad, las dimensiones fractales y la retinopatía. 8Esto generalmente se estudia mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) e imágenes de fondo de retina, y se ha aplicado para estudiar la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, la demencia frontotemporal y la demencia con cuerpos de Lewy. Las características distintivas de la retina se asocian comúnmente con pacientes con accidente cerebrovascular y demencia. Existe un gran potencial y ventaja para aplicar imágenes de fondo de retina como una herramienta de diagnóstico para el cribado basado en la población para identificar sujetos en riesgo con una alta carga de WMH.

Un sistema automático de análisis de imágenes de la retina que incorpora un enfoque de aprendizaje automático tiene el potencial de convertirse en una herramienta simple, rápida y confiable para el cribado de la población en riesgo de enfermedad cerebrovascular y demencia. Se muestra que el método puede identificar sujetos con una alta carga de WMH en una población asintomática.Ir:

Métodos

Sujetos de estudio

Los sujetos fueron identificados prospectivamente de una cohorte comunitaria llamada CU ‐ RISK (Universidad China de Hong Kong – Índice de riesgo de lesiones cerebrales subclínicas en Hong Kong), que incluyó adultos sanos sin derrames cerebrales y demencia reclutados consecutivamente entre 2013 y 2016 de locales centros comunitarios y red comunitaria mediante publicidad del estudio y boca a boca en los centros. 9 , 10Este estudio de CU-RIESGO tuvo como objetivo desarrollar una puntuación de riesgo para detectar SVD significativa en sujetos sin síntomas basada en correlatos clínicos putativos y factores de riesgo para SVD. Los criterios de inclusión para CU-RIESGO fueron (1) mayores de 65 años; (2) independencia funcional por una puntuación de 20 en el índice de Barthel de 20 puntos y <2 en la Escala Instrumental de la Vida Diaria de Lawton (IADL); (3) hablar cantonés, (4) suficiente competencia sensoriomotora y del lenguaje para pruebas cognitivas; y (5) proporcionó un consentimiento informado por escrito. Los criterios de exclusión fueron (1) antecedentes de accidente cerebrovascular clínico o ataque isquémico transitorio determinado por registros médicos en el Registro electrónico de salud (Sistema de gestión clínica) de la Autoridad del Hospital de Hong Kong; (2) antecedentes de afecciones neurológicas o psiquiátricas que afectan las funciones cognitivas; (3) demencia determinada por el historial médico; (4) evidencia de tumores cerebrales, infartos cerebrales mayores de 20 mm de diámetro o hidrocefalia en la resonancia magnética; (5) sujetos con atrofia del lóbulo temporal medial (MTLA) según lo definido por una calificación de> 2 calificada en imágenes coronales en resonancia magnética cerebral ponderada en T1 usando la escala de 5 puntos de Scheltens (0–4) para excluir la enfermedad de Alzheimer prodrómica. Los criterios de exclusión adicionales para la adquisición de imágenes retinianas incluyen (6) pacientes con enfermedad retiniana conocida o enfermedad que influye en la estructura de los vasos en imágenes de retina en color, como retinopatía diabética leve, maculopatía relacionada con la edad, coriorretinopatía serosa central, extracción postcataract y desprendimiento epitelial de pigmento retiniano . (5) sujetos con atrofia del lóbulo temporal medial (MTLA) según lo definido por una calificación de> 2 calificada en imágenes coronales en resonancia magnética cerebral ponderada en T1 usando la escala de 5 puntos de Scheltens (0–4) para excluir la enfermedad de Alzheimer prodrómica. Los criterios de exclusión adicionales para la adquisición de imágenes retinianas incluyen (6) pacientes con enfermedad retiniana conocida o enfermedad que influye en la estructura de los vasos en imágenes de retina en color, como retinopatía diabética leve, maculopatía relacionada con la edad, coriorretinopatía serosa central, extracción postcataract y desprendimiento epitelial de pigmento retiniano . (5) sujetos con atrofia del lóbulo temporal medial (MTLA) según lo definido por una calificación de> 2 calificada en imágenes coronales en resonancia magnética cerebral ponderada en T1 usando la escala de 5 puntos de Scheltens (0–4) para excluir la enfermedad de Alzheimer prodrómica. Los criterios de exclusión adicionales para la adquisición de imágenes retinianas incluyen (6) pacientes con enfermedad retiniana conocida o enfermedad que influye en la estructura de los vasos en imágenes de retina en color, como retinopatía diabética leve, maculopatía relacionada con la edad, coriorretinopatía serosa central, extracción postcataract y desprendimiento epitelial de pigmento retiniano .

Se recolectó información sobre los factores de riesgo vascular que incluyen hipertensión, diabetes mellitus, hiperlipidemia y enfermedad cardíaca. La hipertensión se definió como presión arterial sistólica de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica de ≥90 mmHg o tratamiento actual con medicamentos antihipertensivos. La diabetes mellitus se definió como la glucosa plasmática en ayunas ≥ 6,1 mmol / L o HbA1c ≥ 5,8% o el tratamiento actual con medicamentos para reducir la glucosa en sangre. La hiperlipidemia se diagnosticó según las pautas establecidas o el tratamiento actual con medicamentos con estatinas. La enfermedad cardíaca se definió como antecedentes o arritmia cardíaca actual, fibrilación auricular, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, anomalías electrocardiográficas o posible fuente de embolia cardíaca. Asistentes de investigación capacitados administraron la versión de Hong Kong de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) de acuerdo con procedimientos estandarizados en las clínicas de investigación en el Hospital Prince of Wales en Hong Kong. Todas las evaluaciones clínicas, cognitivas y de resonancia magnética se realizaron dentro de una mediana de 5 meses de cada sujeto después del reclutamiento. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos, y el proyecto se realizó de acuerdo con las pautas de la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité Conjunto de Ética de Investigación Clínica CUHK-NTEC (CREC Ref. No. 2012.085). y las evaluaciones de resonancia magnética se realizaron dentro de una mediana de 5 meses de cada sujeto después del reclutamiento. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos, y el proyecto se realizó de acuerdo con las pautas de la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité Conjunto de Ética de Investigación Clínica CUHK-NTEC (CREC Ref. No. 2012.085). y las evaluaciones de resonancia magnética se realizaron dentro de una mediana de 5 meses de cada sujeto después del reclutamiento. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos, y el proyecto se realizó de acuerdo con las pautas de la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité Conjunto de Ética de Investigación Clínica CUHK-NTEC (CREC Ref. No. 2012.085).

Adquisición y análisis de resonancia magnética cerebral

La resonancia magnética cerebral se adquirió en todos los sujetos utilizando un escáner 3.0 ‐ T (serie Achieva 3.0 T TX, Philips Medical System, Best, Países Bajos) capaz de adquirir señales paralelas para reducir el tiempo de exploración. Los parámetros de escaneo incluyeron imágenes 3D FLAIR en el plano sagital (TR / TE: 8000/332 ms, TI: 2400 ms, FOV: 230–230 mm, cortes contiguos, espesor de 0,55 mm (RL), matriz de reconstrucción: 208–208, NEX 1, tiempo de adquisición = 6 min). La supresión de grasa se logró usando un pulso de retardo de inversión de 220 ms. Esto permitió la medición cuantitativa en 3D de T2 WMH. Se adquirieron secuencias que incluyeron imágenes tensoras de difusión ponderadas en T1, ponderadas en T2 y tensoras de difusión utilizando una técnica de imagen plana de eco de disparo único con los siguientes parámetros: TR / TE real (mseg) = 250/16; ángulo de giro = 40; número de pulsos de lectura repetitiva = 14; campo de visión (mm) = 240 × 254; matriz = 68 × 69; tamaño de vóxel (mm) = 3.5 × 3.6 × 6. Todas las exploraciones se clasificaron de acuerdo con STRIVE (Estándares para informar cambios vasculares en neuroimagen). Una laguna se definió como una lesión bien circunscrita equivalente a las características de señal del líquido cefalorraquídeo en las imágenes ponderadas en T1 y que mide de 2 a 20 mm en todas las dimensiones en la sustancia blanca y gris subcortical, ganglios basales, cerebelo y tronco encefálico. En FLAIR, una laguna era hipointensa y comúnmente está rodeada por un borde hiperintenso. WMH se determinó como hiperintensidades mal definidas ≥5 mm en FLAIR pero isointensa con parénquima cerebral normal en imágenes pesadas en T1. Todas las exploraciones fueron calificadas manualmente por evaluadores independientes con experiencia en marcadores de neuroimagen de SVD. La gravedad de WMH se calificó visualmente según la escala de cambios en la materia blanca relacionada con la edad (ARWMC). Todos los escaneos se clasificaron de acuerdo con STRIVE (Estándares para informar cambios vasculares en neuroimagen). Una laguna se definió como una lesión bien circunscrita equivalente a las características de señal del líquido cefalorraquídeo en las imágenes ponderadas en T1 y que mide de 2 a 20 mm en todas las dimensiones en la sustancia blanca y gris subcortical, ganglios basales, cerebelo y tronco encefálico. En FLAIR, una laguna era hipointensa y comúnmente está rodeada por un borde hiperintenso. WMH se determinó como hiperintensidades mal definidas ≥5 mm en FLAIR pero isointensa con parénquima cerebral normal en imágenes pesadas en T1. Todas las exploraciones fueron calificadas manualmente por evaluadores independientes con experiencia en marcadores de neuroimagen de SVD. La gravedad de WMH se calificó visualmente según la escala de cambios en la materia blanca relacionada con la edad (ARWMC). Todos los escaneos se clasificaron de acuerdo con STRIVE (Estándares para informar cambios vasculares en neuroimagen). Una laguna se definió como una lesión bien circunscrita equivalente a las características de señal del líquido cefalorraquídeo en las imágenes ponderadas en T1 y que mide de 2 a 20 mm en todas las dimensiones en la sustancia blanca y gris subcortical, ganglios basales, cerebelo y tronco encefálico. En FLAIR, una laguna era hipointensa y comúnmente está rodeada por un borde hiperintenso. WMH se determinó como hiperintensidades mal definidas ≥5 mm en FLAIR pero isointensa con parénquima cerebral normal en imágenes pesadas en T1. Todas las exploraciones fueron calificadas manualmente por evaluadores independientes con experiencia en marcadores de neuroimagen de SVD. La gravedad de WMH se calificó visualmente según la escala de cambios en la materia blanca relacionada con la edad (ARWMC). Una laguna se definió como una lesión bien circunscrita equivalente a las características de señal del líquido cefalorraquídeo en las imágenes ponderadas en T1 y que mide de 2 a 20 mm en todas las dimensiones en la sustancia blanca y gris subcortical, ganglios basales, cerebelo y tronco encefálico. En FLAIR, una laguna era hipointensa y comúnmente está rodeada por un borde hiperintenso. WMH se determinó como hiperintensidades mal definidas ≥5 mm en FLAIR pero isointensa con parénquima cerebral normal en imágenes pesadas en T1. Todas las exploraciones fueron calificadas manualmente por evaluadores independientes con experiencia en marcadores de neuroimagen de SVD. La gravedad de WMH se calificó visualmente según la escala de cambios en la materia blanca relacionada con la edad (ARWMC). Una laguna se definió como una lesión bien circunscrita equivalente a las características de señal del líquido cefalorraquídeo en las imágenes ponderadas en T1 y que mide de 2 a 20 mm en todas las dimensiones en la sustancia blanca y gris subcortical, ganglios basales, cerebelo y tronco encefálico. En FLAIR, una laguna era hipointensa y comúnmente está rodeada por un borde hiperintenso. WMH se determinó como hiperintensidades mal definidas ≥5 mm en FLAIR pero isointensa con parénquima cerebral normal en imágenes pesadas en T1. Todas las exploraciones fueron calificadas manualmente por evaluadores independientes con experiencia en marcadores de neuroimagen de SVD. La gravedad de WMH se calificó visualmente según la escala de cambios en la materia blanca relacionada con la edad (ARWMC).11 El ARWMC global fue el puntaje ARWMC de la región WMC más severa entre 10 regiones, con puntaje 0, 1, 2 y 3 representando lesiones nulas, focales, confluentes tempranas y confluentes respectivamente. 12 La WMH severa se definió como una puntuación global ARWMC de ≥2. El puntaje ARWMC fue calificado por dos evaluadores independientes (un neurólogo y un asistente de investigación capacitado) utilizando datos de resonancia magnética anonimizados. Hubo una alta confiabilidad entre evaluadores, y el coeficiente de correlación intraclase entre los evaluadores para el puntaje global de ARWMC fue de 0.909. Además, WMH se midió mediante un algoritmo de segmentación semiautomatizado validado. 13En resumen, los mapas de lesiones WMH se generaron en dos pasos, incluida la segmentación y el registro. El cálculo del volumen de WMH excluyó los infartos agudos mediante el examen de casos con regiones hiperintensas tanto en las imágenes FLAIR como en las DWI. La corrección manual de las lesiones mapeadas se realizó si es necesario. Durante el paso de registro, los mapas de lesiones WMH se normalizaron para ajustar las diferencias de tamaño del cerebro individual. La cuantificación del volumen de WMH se realizó multiplicando el número de vóxeles de WMH por el número de espacios de voxel.

Adquisición y análisis de imágenes retinianas

Se usó la cámara de retina no midriática de Topcon (TRC-NW6S, Tokyo Optical Co, Tokio) para capturar la imagen de retina en color utilizando un campo de visión de 45 ° centrado en la fóvea. Las herramientas de medición de longitud y ángulo desarrolladas previamente como parte del algoritmo ARIA se usaron para estimar la longitud y el ángulo de los vasos. Las características de la retina medidas se describieron en nuestros estudios previos e incluyeron: (i) mediciones de vasos retinianos; (ii) muesca arteriole-venosa y oclusión arteriole; (iii) hemorragias; (iv) tortuosidad; (v) coeficientes de bifurcación; (vi) asimetría de ramas y ángulos de bifurcación. 14

Análisis automático de imágenes retinianas

Utilizamos un método de análisis de imágenes retinianas totalmente automático (ARIA) para adquirir y analizar imágenes retinianas en nuestro estudio. ARIA se aplicó y validó en diferentes cohortes de enfermedades, incluidos accidente cerebrovascular, diabetes y enfermedad renal crónica. 14 , 15 , 16 El análisis de imágenes retinianas completamente automático se desarrolló utilizando el software informático R y Matlab. Se han informado los métodos detallados del método de análisis automático de imágenes retinianas (Patente de EE. UU. 8787638 B2; http://www.google.com/patents/US8787638 ). Los métodos incluyen el uso de análisis fractal, análisis de espectros de alto orden y análisis estadístico de textura. Estos enfoques se utilizaron para lograr la estimación general de la puntuación global de ARWMC.

Análisis estadístico y algoritmo de aprendizaje automático

Los datos demográficos (edad, género, años de educación) entre los sujetos con puntaje ARWMC bajo versus alto se evaluaron mediante dos pruebas t -test y chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher según corresponda. La regresión logística se utilizó para seleccionar variables que eran diferentes entre los dos grupos que controlaban los datos demográficos. Las relaciones impares y los correspondientes intervalos de confianza del 95% se obtuvieron mediante regresiones logísticas.

Para las características relacionadas con la retina con el análisis ARIA, utilizamos MathWorks Neural Network Toolbox ( www.mathworks.com) y aplicó dos métodos basados ​​en aprendizaje automático: (1) la red neuronal de reconocimiento de patrones (PRNN) para la clasificación; y (2) la red neuronal de adaptación (FNN) para el análisis de regresión. Ambas tecnologías son un tipo de redes de alimentación de múltiples capas que utilizan el algoritmo de retropropagación para el entrenamiento. PRNN puede ser entrenado para clasificar entradas de acuerdo con las clases objetivo. En el estudio utilizamos PRNN para entrenar la red neuronal de alimentación directa genérica y clasificar las dos clases de puntaje ARWMC global (es decir, dos clases categóricas de puntaje ARWMC global ≥2 y puntaje ARWMC global <2). Por otro lado, utilizamos FNN para ajustar una relación entrada-salida (es decir, características retinianas y relación WMH). En dicha técnica, una red de alimentación directa con una capa oculta y suficientes neuronas en las capas ocultas puede adaptarse a cualquier problema de mapeo de entrada-salida finito.17En general, el FNN con la cuantificación del vector de aprendizaje NN (LVQNet) consta de dos capas. La primera capa asigna los vectores de entrada en grupos que la red encuentra durante el entrenamiento. Los mapas de la segunda capa fusionan grupos de grupos de la primera capa en las clases definidas por los datos de destino. Mientras que el número total de grupos de la primera capa está determinado por el número de neuronas ocultas, cuanto mayor es la capa oculta, más grupos puede aprender la primera capa. En detalles, nuestra red que se utiliza para el ajuste de funciones es una red de alimentación de dos capas, con una función de transferencia sigmoidea en la capa oculta y una función de transferencia lineal en la capa de salida. Dicha red tiene la ventaja de adaptarse bien a los problemas de mapeo multidimensional, dados datos consistentes y suficientes neuronas en su capa oculta. Entrenamos los datos utilizando el algoritmo de retropropagación de Levenbeg-Marquardt. En correspondencia con las entradas de las redes anteriores, se genera un conjunto de patrones de perfil utilizando el enfoque automático ARIA. El objetivo es construir un clasificador que pueda distinguir entre la puntuación global ARWMC ≥2 y la puntuación global ARWMC <2 pacientes según las imágenes del fondo de ojo. Observe que un conjunto reducido correspondiente de medidas o ‘características’ que se pueden usar para distinguir a los pacientes entre dos clases categóricas de puntaje ARWMC (y para estimar WMH) usando un clasificador PRNN (y FNN) entrenado. Dichas características se obtendrán de nuestro sistema ARIA desarrollado, que incluye características relacionadas con la vascularización de la retina como el calibre equivalente venular central de la retina (CRVE), el equivalente arteriolar retiniano central (CRAE), etc. En correspondencia con las entradas de las redes anteriores, se genera un conjunto de patrones de perfil utilizando el enfoque automático ARIA. El objetivo es construir un clasificador que pueda distinguir entre la puntuación global ARWMC ≥2 y la puntuación global ARWMC <2 pacientes según las imágenes del fondo de ojo. Observe que un conjunto reducido correspondiente de medidas o ‘características’ que se pueden usar para distinguir a los pacientes entre dos clases categóricas de puntaje ARWMC (y para estimar WMH) usando un clasificador PRNN (y FNN) entrenado. Dichas características se obtendrán de nuestro sistema ARIA desarrollado, que incluye características relacionadas con la vascularización de la retina como el calibre equivalente venular central de la retina (CRVE), el equivalente arteriolar retiniano central (CRAE), etc. En correspondencia con las entradas de las redes anteriores, se genera un conjunto de patrones de perfil utilizando el enfoque automático ARIA. El objetivo es construir un clasificador que pueda distinguir entre la puntuación global ARWMC ≥2 y la puntuación global ARWMC <2 pacientes según las imágenes del fondo de ojo. Observe que un conjunto reducido correspondiente de medidas o ‘características’ que se pueden usar para distinguir a los pacientes entre dos clases categóricas de puntaje ARWMC (y para estimar WMH) usando un clasificador PRNN (y FNN) entrenado. Dichas características se obtendrán de nuestro sistema ARIA desarrollado, que incluye características relacionadas con la vascularización de la retina como el calibre equivalente venular central de la retina (CRVE), el equivalente arteriolar retiniano central (CRAE), etc. El objetivo es construir un clasificador que pueda distinguir entre la puntuación global ARWMC ≥2 y la puntuación global ARWMC <2 pacientes según las imágenes del fondo de ojo. Observe que un conjunto reducido correspondiente de medidas o ‘características’ que se pueden usar para distinguir a los pacientes entre dos clases categóricas de puntaje ARWMC (y para estimar WMH) usando un clasificador PRNN (y FNN) entrenado. Dichas características se obtendrán de nuestro sistema ARIA desarrollado, que incluye características relacionadas con la vascularización de la retina como el calibre equivalente venular central de la retina (CRVE), el equivalente arteriolar retiniano central (CRAE), etc. El objetivo es construir un clasificador que pueda distinguir entre la puntuación global ARWMC ≥2 y la puntuación global ARWMC <2 pacientes según las imágenes del fondo de ojo. Observe que un conjunto reducido correspondiente de medidas o ‘características’ que se pueden usar para distinguir a los pacientes entre dos clases categóricas de puntaje ARWMC (y para estimar WMH) usando un clasificador PRNN (y FNN) entrenado. Dichas características se obtendrán de nuestro sistema ARIA desarrollado, que incluye características relacionadas con la vascularización de la retina como el calibre equivalente venular central de la retina (CRVE), el equivalente arteriolar retiniano central (CRAE), etc. Observe que un conjunto reducido correspondiente de medidas o ‘características’ que se pueden usar para distinguir a los pacientes entre dos clases categóricas de puntaje ARWMC (y para estimar WMH) usando un clasificador PRNN (y FNN) entrenado. Dichas características se obtendrán de nuestro sistema ARIA desarrollado, que incluye características relacionadas con la vascularización de la retina como el calibre equivalente venular central de la retina (CRVE), el equivalente arteriolar retiniano central (CRAE), etc. Observe que un conjunto reducido correspondiente de medidas o ‘características’ que se pueden usar para distinguir a los pacientes entre dos clases categóricas de puntaje ARWMC (y para estimar WMH) usando un clasificador PRNN (y FNN) entrenado. Dichas características se obtendrán de nuestro sistema ARIA desarrollado, que incluye características relacionadas con la vascularización de la retina como el calibre equivalente venular central de la retina (CRVE), el equivalente arteriolar retiniano central (CRAE), etc.

Para garantizar la coherencia de la red seleccionada y evitar el sobreajuste, hemos separado las muestras en conjunto de entrenamiento y conjunto de prueba. Después de que un modelo (red) ha sido entrenado con buenos resultados de validación, usamos los datos de prueba para verificar su rendimiento utilizando el método de remuestreo volviendo a muestrear 10 veces. También hemos llevado a cabo un análisis de validación cruzada de 10 veces para evaluar el rendimiento con resultados comparables que confirman la consistencia del modelo.

Estimación del tamaño de muestra

Para obtener valores de sensibilidad y especificidad de 0,85 o más con un límite inferior de los intervalos de confianza del 95% de al menos 0,7, necesitamos tener más de 50 sujetos para la estimación de sensibilidad y especificidad. 18 En este estudio prospectivo, reclutamos sujetos y evaluamos WMH hasta que tengamos más de 50 sujetos con clasificación global ARWMC ≥2. El análisis se realizó una vez que hemos alcanzado el número adecuado de casos con más del doble para los sujetos con ARWMC global <2.Ir:

Resultados

La Figura  1 muestra el diagrama de flujo del estudio. Doscientos sesenta sujetos fueron identificados de la cohorte CU-RIESGO y reclutados. Todos se sometieron a una resonancia magnética exitosa y a la adquisición de imágenes retinianas. 80 fueron excluidos del análisis debido a que los cerebros de resonancia magnética respectivos se realizaron más de 6 meses después de la adquisición de la imagen retiniana. Se utilizó un total de 180 sujetos en el análisis final. La edad media fue de 70,3 ± 4,5 años. 70 (39%) eran hombres. La educación media fue de 7,9 ± 4,7 años. El factor de riesgo vascular más frecuente fue la hipertensión ( n  = 106, 59%), seguida de hiperlipidemia ( n  = 47, 26%) y diabetes mellitus ( n  = 31, 17%).Abrir en una ventana separadaFigura 1

Diagrama de flujo del paciente. Reclutaron y analizaron sujetos para la detección de ARIA y MRI de hiperintensidades de la materia blanca ( WMH ) evaluados por la calificación de cambios en la materia blanca relacionada con la edad ( ARWMC ). La alta carga de WMH se definió como la calificación ARWMC de ≥2 en el cerebro con IRM .

La distribución de la calificación global de ARWMC para WMH fue 0 ( n  = 34, 19%), 1 ( n  = 90, 50%), 2 ( n  = 43, 24%) y 3 ( n  = 13, 7%) respectivamente . Los sujetos con tasa 3 de ARWMC tienen la mayor proporción de hipertensión (92%). La Tabla  1 muestra la comparación entre sujetos con WMH grave (clasificación global de ARWMC de 2–3) y sin WMH grave (clasificación global de ARWMC de 0–1). Se encontró WMH severa en 56 (31%) sujetos. Estos sujetos tuvieron una proporción significativamente mayor con hipertensión (79% vs. 50%, P <0.001), pero no hay diferencia significativa entre edad, educación, género, diabetes mellitus, hiperlipidemia y cardiopatía isquémica, en comparación con sujetos sin WMH grave. En la resonancia magnética, los sujetos con WMH grave tuvieron un volumen medio de WMH mayor (15,1; IC del 95%: 10,3–20,0 frente a 3,5; IC del 95%: 2,9–4,0 ml, P  <0,001) y presencia de lagunas (14% frente al 1,6%; P  = 0.002). No hubo diferencias en la presencia de micro hemorragias (34% frente a 25%, P  = 0.28).

tabla 1

Características basales de 180 chinos con (puntaje global ARWMC ≥2) y sin (puntaje global ARWMC <2) hiperintensidades severas de materia blanca en el cerebro con IRM

Global ARWMC <2 N  = 124Global ARWMC ≥2 N  = 56Valor P
Edad, mediana (IQR) a , años69,00 (66,25–73,00)71,00 (67,00–74,00)0,083
Educación, mediana (IQR) a , años7.00 (4.00–12.00)7.00 (3.25–12.00)0.932
Hombre, N (%) b46 (37,1%)24 (42,9%)0.463
MoCA, mediana (IQR) a23.00 (21.00–26.00)22.00 (19.00–25.00)0,053
Hipertensión, N (%) b62 (50,0%)44 (78,6%)<0.001
Diabetes mellitus, N (%) b17 (13,7%)14 (25,0%)0,063
Hiperlipidemia, N (%) b30 (24,2%)17 (30,4%)0,383
DHI, N (%) c5 (4.0%)3 (5,4%)0,705
Fumador0,735
No fumador, N (%) c105 (84,68%)46 (82,14%)
Fumador anterior, N (%) c17 (13,71%)8 (14,29%)
Fumador actual, N (%) c2 (1.61%)2 (3,57%)
Alcoholismo
No bebedor, N (%) c105 (84,68%)50 (89,29%)0.477
Ocasional (1 bebida / semana-mes), N (%) c8 (6,45%)4 (7,14%)
Bebedor modesto (1–6 / semana), N (%) c11 (8,87%)2 (3,57%)
Volumen de WMH, mediana (IQR) a , mL2,53 (1,64–4,34)10.01 (4.89–18.17)<0.001
Volumen WMH transformado logarítmicamente, media (IQR) a0,93 (0,50–1,47)23.00 (1.59–2.90)<0.001
Presencia de Lacunes, mediana N (IQR) c2 (1,6%)8 (14.3)0.002
Presencia de microbleed, mediana N (IQR) b31 (25,0%)19 (33,9%)0.281

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IMC, índice de masa corporal; WMH, hiperintensidades de la materia blanca; ARWMC, cambio de materia blanca relacionado con la edad; IQR, rango intercuartil.una prueba U de Mann-Whitney .b Prueba de ji cuadrado.c Prueba exacta de Fisher.

En un modelo de regresión logística univariante para la predicción de WMH severa (clasificación global de ARWMC de 2-3), solo la edad (OR 1.07, IC 95% de 1.00 a 1.15, P  = 0.047) e hipertensión (OR 3.67, IC 95% de 1.77 a 7.60, P  <0.001) fueron predictores significativos. En el modelo multivariante, solo la hipertensión (OR 3.41, IC 95% de 1.63 a 7.12, P  = 0.001) permaneció significativa, después de ajustar por edad, y las variables preespecificadas (educación, diabetes mellitus e hiperlipidemia).

Todos los sujetos tuvieron éxito en la adquisición y el análisis de la imagen del fondo de la retina (Tabla  2 ).

Tabla 2

Análisis univariado de los parámetros retinianos por gravedad de WMH según la clasificación ARWMC

Puntaje ARWMC <2 ( n  = 124)Puntaje ARWMC ≥2 ( n  = 56)
MediaIC 95%MediaIC 95%Valor P
Parámetros retinianos del ojo izquierdo
Zc CRVE ( μ m)204,49203.51–205.46205,82204,45–207,190,125
sTORTa1.08631.0860–1.08661.08581.0854–1.08630,115
sTORTv1.09461.0943–1.09481.09431.0939–1.09460.160
esfuerzo1.08971.0894–1.08991.08931.0889–1.08970,086
LDRt11.892511.7789–12.006011,673211.5092–11.83720,032
Vasimetría0.71490.7134–0.71630.71080.7087–0.71280.002
Exudates_estp0.34020.3325–0.34800,34990.3371–0.36270,184
Parámetros retinianos del ojo derecho
Zb CRAE ( μ m)140,2900139,86–140,72140,8840140,36–141,400,081
Zc CRAE ( μ m)142.6592142,19–143,13143,4571142.88–144.040,035
Zc CRVE ( μ m)204,1346203,63–204,64204,8466204.17–205.520,094
JEDa−0.4387(−0.4444) – (- 0.4331)−0.4307(−0.4396) – (- 0.4218)0,124
ZbMWt75,917775.7223–76.113176,150275.8929–76.40760,174
LDRt10,644910.5387–10.751110.842910.7004–10.98540,035
Balido70,962970.7520–71.173971,394671.0932–71.69600,067
BAv70.832770.6937–70.971771.054870.8764–71.23320,023
Aocclusion estp0,08590.0805–0.09130,07730.0715–0.08310,032

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Zb CRVE, zona B calibre venular central de la retina equivalente; Zc CRVE, zona C calibre venular central de la retina equivalente; Zb CRAE, Zona B Calibre equivalente de arteriolar retiniana central; Zc CRAE, zona C calibre arteriolar retiniano central equivalente; sTORTa, tortuosidad de la curvatura simple arteriola; sTORTv, curvatura simple tortuosidad venule; sTORTt, tortuosidad de curvatura simple total; LDRt, zona C longitud a diámetro relación total; Vasymmetry, Asysmmentry ratio of Vennule; JEDa, Zona C Desviación de exponente de unión para arteriolas; BMWt, Zona B Ancho medio total; Exudados estp, probabilidad estimada de exudados; BAa, ángulo de ramificación de la arteriola; BAv, vénula de ángulo de ramificación; Aocclusion estp, probabilidad estimada de oclusión de las arteriolas.

En el análisis univariado de las características de la retina, la proporción total de longitud / diámetro de la zona C de 19 zonas (LDRt), la proporción de asimetría de la vénula (Vasimetría) y la oclusión de las arteriolas (Aocclusion estp) fueron significativamente menores ( P  <0.05); mientras que la zona C Central de la Retina arteriolar calibre equivalente (Zc CRAE) y el ángulo de bifurcación de vennule (BAV) fueron significativamente mayores en sujetos con severa WMH ( P  <0,05).

También utilizamos todas las características de la retina con valores significativos inferiores a 0.1 como criterios de inclusión para un análisis de regresión logística para la detección de WMH grave (ARMWC ≥2). La sensibilidad y especificidad usando una regresión logística convencional solo alcanzó 0.464 y 0.871 respectivamente. Cuando se utilizó el enfoque ARIA que incorpora el aprendizaje automático, la sensibilidad y la especificidad para la clasificación general se convierten en 0.929 (IC del 95% de 0.819 a 0.977) y 0.984 (IC del 95% de 0.937 a 0.997) respectivamente. Los valores predictivos positivo y negativo son 0.963 (IC 95% de 0.864 a 0.993) y 0.968 (IC 95% de 0.915 a 0.990). También hemos estimado el volumen de WMH utilizando un enfoque similar y hemos obtenido un coeficiente de correlación de 0.897 (IC del 95% de 0.864 a 0.922) entre el volumen de WMH observado y predicho (transformado logarítmicamente) (Fig. 2 )Abrir en una ventana separadaFigura 2

Correlación entre el volumen observado de hiperintensidades de la sustancia blanca ( WMH ) medido en la resonancia magnética cerebral y predicho por análisis de imagen retiniana automática ( ARIA ).  Se observó una buena correlación ( R = 0.897).Ir:

Discusión

Nuestro estudio demostró que el análisis automático de imágenes de la retina (ARIA) con una imagen del fondo de la retina no midriática puede detectar accidentes cerebrovasculares y sujetos de vivienda comunitaria libres de demencia que albergan una carga significativa de hiperintensidades de materia blanca en sus cerebros. ARIA es una herramienta rápida, no invasiva y conveniente basada en algoritmos con un rendimiento general de 93% de sensibilidad y 98% de especificidad en la detección de sujetos con alta carga de WMH, y puede validarse aún más como una herramienta de diagnóstico para la población en riesgo de enfermedad cerebrovascular y demencia

La hipertensión es un factor de riesgo establecido y significativo para la enfermedad cerebral de los vasos pequeños, pero la causalidad sigue siendo un enigma. En nuestro estudio actual, también hemos encontrado una fuerte asociación entre la hipertensión y la WMH severa; la hipertensión es el único predictor clínico significativo en el modelo multivariado (OR 3.4, IC 95% de 1.6 a 7.1, P = 0.001) para la predicción de WMC ARWMC grado ≥2. Sin embargo, los pacientes con hipertensión pueden tener o no una carga significativa de WMH, con el respaldo de un ARWMC global de grado 0 (44%) y 1 (52%), destacando que este grupo de sujetos están en una población de riesgo que garantiza una detección más precisa y Monitoreo para el desarrollo de WMH. Por otro lado, se encontraron cambios tempranos de WMH (ARWMC grado 1) en sujetos sin hipertensión; Sería interesante explorar si el mismo mecanismo impulsa el desarrollo de SVD y la hipertensión, y los sujetos con cambios tempranos de WMH deben ser activamente monitoreados y tratados para la hipertensión en un umbral inferior de 130/80 mmHg como se propuso recientemente. 20Hemos encontrado que los factores de riesgo tradicionales para SVD, a saber, la edad y la hipertensión, no identifican efectivamente a los sujetos que albergan una alta carga de WMH. 10 Las herramientas de diagnóstico complementarias son muy necesarias en la práctica clínica para identificar grupos de alto riesgo para evaluaciones clínicas adicionales, incluidas las pruebas cerebrales y neuropsicológicas de IRM, que son evaluaciones más intensivas en recursos.

Este es el primer estudio en aplicar el aprendizaje automático, un enfoque específico en inteligencia artificial e imágenes de retina para evaluar a los adultos presintomáticos que viven en la comunidad que albergan una alta carga de WMH. Nos alienta ver que la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó recientemente el uso de un dispositivo basado en inteligencia artificial para detectar ciertos problemas oculares relacionados con la diabetes ( https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm604357.htm) Las metodologías de inteligencia artificial se están aplicando ahora en la aplicación de enfermedades oculares en la vida real. El estudio CU-RIESGO contenía una cohorte bien definida de adultos mayores que viven en la comunidad sin derrames cerebrales y demencia con perfiles clínicos, neuropsicológicos y de resonancia magnética detallados. ARIA se configuró como una adquisición de imagen retiniana rápida y conveniente en una pupila no dilatada para una fácil aplicación en el entorno clínico. Los hallazgos de las imágenes retinianas del fondo se pueden comparar con los parámetros de las estructuras neuronales retinianas identificadas a partir de imágenes retinianas más sofisticadas, como la OCT y el angiograma; estos pueden correlacionarse con marcadores de imagen retinianos vasculares y no vasculares de demencia y otras enfermedades neurodegenerativas. 5 , 8Los vasos retinianos comparten características importantes con los vasos cerebrales pequeños, incluidos el tamaño y las características fisiopatológicas. 6 La patogénesis propuesta de SVD, incluido el daño endotelial, la autorregulación cerebral alterada, la colagenosis venosa y la hipoperfusión cerebral, están estrechamente relacionadas con los cambios del vaso retiniano, lo que fortalece el uso de imágenes retinianas para la evaluación. Por lo tanto, los cambios en la red microvascular en las imágenes del fondo pueden actuar como un marcador sustituto de los vasos cerebrales enfermos. 6 6

ARIA se puede incorporar en futuros programas de detección basados ​​en la comunidad para la población en riesgo de enfermedad cerebrovascular y enfermedades neurodegenerativas. La población con factores de riesgo como hipertensión, diabetes y edad avanzada puede tener una adquisición de imágenes retinianas periódicas y análisis automatizados, y los sujetos con alta carga de lesiones cerebrales detectadas por ARIA pueden someterse a una evaluación adicional por parte de un especialista en atención médica y una imagen cerebral por resonancia magnética, 21 idealmente también Un análisis automatizado. 22La rentabilidad de este proceso de detección de dos pasos con ARIA y MRI debe explorarse más a fondo. Los sujetos presintomáticos con alta carga de WMH también pueden ser reclutados para ensayos clínicos de prevención primaria. Más importante aún, los sujetos con alta carga de WMH que están en riesgo de desarrollar enfermedad de los vasos pequeños cerebrales pueden identificarse temprano con este algoritmo de detección; esto tendría un tremendo impacto en la salud y la sociedad al usar tecnología para prevenir y luchar contra la demencia y el accidente cerebrovascular. 23 , 24Ir:

Resumen

Desarrollamos un algoritmo robusto para evaluar automáticamente la imagen del fondo de retina que puede identificar sujetos de la comunidad con una alta carga de hiperintensidades de la materia blanca por IRM cerebral.

Se deben realizar estudios prospectivos futuros basados ​​en la comunidad para el cribado temprano de la población en riesgo de enfermedad cerebral de los vasos pequeños.

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